白細胞介素-36(IL-36)
IL-36(白細胞介素-36)是新的促炎細胞因子??捎蓡魏思毎?、T淋巴細胞、角質細胞等多種細胞產(chǎn)生。
結構:由3個生物學功能相似的分子IL-36α、IL-36β、IL-36γ組成,歸屬Th2型細胞因子。人類IL-36基因存在于2號染色體上,由12條β管狀線組成,含有β-三葉草二級結構,其結構模型和經(jīng)典的IL-1家族相似。
功能:IL-36α,IL-36β和IL-36γ通過IL-1Rrp2和IL-1RAcP激活NF-κB和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑產(chǎn)生大量的細胞因子、趨化因子、黏附分子和酶等炎癥介質,進而介導炎癥反應,參與慢性炎癥和自身免疫性疾病的病理生理過程,特別是與銀屑病的關系密切。
分子性質
1、IL-36為IL-1家族成員,與IL-1F其他成員IL-1A、IL-1B和IL-1RN一樣位于2號染色體上一段400kb區(qū)域上,并且編碼IL-36的基因與編碼IL-1Ra和IL-38的基因很接近。IL-36與IL-1F其他成員的同源性為13%~56%。IL-36可由多種細胞產(chǎn)生,其中,IL-36α在人氣管、胸腺、胎兒結腸和脾組織中及小鼠胃組織中表達;IL-36β在人胎兒結腸和骨骼肌中表達;IL-36γ在人子宮和氣管組織中低表達,而在大鼠組織和細胞如趾、食管、胃、骨髓和外周血淋巴細胞等中高表達。
2、IL-36的結構與其他典型的IL-1F成員相似,都有一個疏水核心和β-三葉草結構,并且都缺少一個信號肽(IL-1F成員的經(jīng)典特征)和胱天蛋酶1切割位點。N端切除的IL-36α,IL-36β和IL-36γ的活性比N端未切除的這些細胞因子的活性增強1000~10000倍,并且IL-36Ra的拮抗活性取決于其N端蛋氨酸的去除。IL-36Ra從Val-2開始具有完全的拮抗劑活性,它不僅能抑制IL-36γ也能抑制IL-36α和IL-36β,其Val-2位于所有IL-1F成員N端的一個共有的A-X-Asp保守重復的第9個氨基酸。
3、IL-36的受體是IL-36R,也稱為IL-1受體相關蛋白2r(IL-1Rpr2)。IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)分布于皮膚、心臟、腎臟和大腦中,可由單核細胞、B淋巴細胞樹突狀細胞等細胞產(chǎn)生,能夠與IL-36R結合,也有研究者把IL-36Ra歸為IL-36家族,它是繼IL-1F成員中IL-1β,IL-1α,IL-1Ra和IL-18之后發(fā)現(xiàn)的第一個新成員。IL-36Ra與IL-1Ra同源性>50%,但它們的生物學活性并不相似。
生物活性
1、表皮生長因子能夠調節(jié)皮膚中IL-36α和IL-36β的表達。IL-36β能夠誘導自身的表達,這與IL-1相似,都有一個自分泌和旁分泌循環(huán)。IL-36γ通過IL-1Rrp2激活NF-κB和MAPK通路,IL-36Ra能阻礙該通路的激活。IL-36α和IL-36β也能通過IL-1Rrp2通路,IL-1Rrp2是IL-36α,IL-36β和IL-36γ的共受體,且IL-1RAcP是IL-36α,IL-36β和IL-36γ的受體輔助蛋白。IL-36Ra是IL-36R的拮抗劑,它能夠阻礙IL-36R的激活。IL-36Ra的拮抗作用機制與IL-1Ra很相似。IL-36Ra首先結合到IL-1Rrp2胞外結構域上,然后阻礙IL-1RAcP的募集和功能性信號復合體的形成,從而發(fā)揮其拮抗效應。
2、IL-36成員是樹突細胞和T細胞的強效調節(jié)劑,在免疫調理及免疫激活作用中參與樹突細胞與Th細胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子產(chǎn)生。IL-36α和IL-36β能夠誘導促炎介質TNF-α、IL-17的產(chǎn)生,而TNF-α、IL-17和IL-22又能夠誘導IL-36的產(chǎn)生,INF-γ選擇性誘導IL-36β的產(chǎn)生,IL-36與Th17之間相互調節(jié)。IL-36γ和IL-12具有協(xié)同刺激CD8+T淋巴細胞的作用,增強其細胞因子分泌功能。此外,IL-36γ可以作為免疫佐劑以誘導增強病毒特異性的CD4+T和CD8+T細胞應答,并可促進腫瘤壞死因子和INF-γ的產(chǎn)生。
IL-36的免疫調節(jié)作用主要包括:
1.對免疫細胞的作用:在體外,小鼠的骨髓來源樹突樣細胞(BMDC)和CD4+T細胞能對IL-36產(chǎn)生明顯的特異性反應,IL-36激活CD4+T細胞中Th1細胞反應;在體內,IL-36能促進樹突細胞的成熟,上調樹突細胞表面MHC-II和共刺激分子CD80/CD86的表達,增強樹突細胞抗原提呈功能,并刺激Th0細胞向Th1細胞分化。在促進抗原提呈方面樹突細胞對IL-36的反應比對IL-1更強烈,且Th1和Th2細胞表達IL-36R mRNA水平較IL-1高。
2.對細胞因子的作用:鼠BMDCs和CD4+T細胞持續(xù)性表達IL-36R,當受到IL-36刺激,BMDCs產(chǎn)生促炎癥性細胞因子如IL-12、IL-18、IL-6、TNF-γ、IL-23等,CD4+T細胞產(chǎn)生IFN-γ、IL-4、IL-17等,這些應答反應均可被IL-36Ra所拮抗。
3.IL-36誘導細胞死亡及caspase-3/7的激活,然而,IL-36基因的轉錄依賴的是caspase-1,而不是caspase-3/7的激活,當出現(xiàn)IL-36γ時可能意味著病毒感染、細胞死亡。
臨床應用
1、IL-36與銀屑病 IL-36在皮膚中大量表達,并在皮膚病發(fā)病機制中扮演重要角色。銀屑病患者的皮膚中均有IL-36Ra和IL-36激動劑(IL-36α,IL-36β和IL-36γ)的表達。在轉基因小鼠基底角質細胞中,IL-36α的過表達導致皮膚角質化過度及棘皮癥,其表現(xiàn)出的癥狀與銀屑病造成的皮膚損傷所示癥狀相似。在IL-36Ra缺失的IL-36α轉基因小鼠中皮膚損傷的程度會加劇,說明IL-36Ra對炎癥性疾有抑制作用。另外,將銀屑病患者損傷的皮膚組織移植到免疫缺陷小鼠中,小鼠的修復能力主要取決于IL-36R的水平。在人類銀屑病的皮膚損傷中,IL-36的過表達與Th17細胞因子相關,并且IL-36的過表達能增強MAPK和NF-κB通路的活化。銀屑病與TNF-α,IL-22和IL-17這些細胞因子有關,而這些細胞因子與IL-36細胞因子之間又有著密切的相互作用,這也間接地說明了IL-36與銀屑病的發(fā)病機制密切相關。在用TNF治療銀屑病患者的過程中,TNF降低患者IL-36α,IL-36β,IL-36γ和IL-36Ra的表達。IL-36RN的突變會造成一種罕見的疾病,即彌漫型膿皰銀屑(GPP)的發(fā)生。IL-36RN突變方式有終止子的過早引入、移碼突變和某個氨基酸的替換,這些都能造成IL-36Ra蛋白的錯誤折疊,從而使IL-36Ra表達降低和穩(wěn)定性下降。此外,錯誤折疊的IL-36Ra不能抑制IL-36R介導的炎癥。
2、IL-36與慢性腎臟疾病 IL-36α在腎小管間質病變中過表達,IL-36α位于從遠曲小管(DCT)到皮質集合管(CD)的上皮細胞中,通過對IL-36α有關的上皮細胞的超微結構的檢測發(fā)現(xiàn)IL-36α存在于細胞質核糖體、囊泡和細胞核中,同時在這些腎小管周圍發(fā)現(xiàn)有CD3+T細胞和含有巢蛋白或α-平滑肌肌動蛋白的間充質細胞的滲透,通過對尿液IL-36α mRNA的檢測發(fā)現(xiàn)其表達出現(xiàn)在腎臟出現(xiàn)功能障礙之前。
3、IL-36與肺部炎癥及其他疾病 在小鼠中,編碼IL-36γ的基因靠近過敏原誘導支氣管高反應基因座位。有研究報道,哮喘小鼠肺中IL-36γ的表達較正常小鼠明顯增高,IL-36γ可能參與小鼠肺部炎癥的發(fā)病機制。另有報道顯示,給小鼠氣管內注射10μgIL-36γ,會導致中性粒細胞浸潤,IL-36γ能夠對中性粒細胞炎癥進行調節(jié)。
IL-36與肥胖癥也密切相關。IL-36Ra在分化的脂肪細胞前體中表達,且能被促炎因子TNF-α抑制。此外,脂肪組織中的巨噬細胞也表達IL-36α,且其表達能被脂多糖誘導。IL-36α和IL-36β能誘導成熟脂肪細胞中炎癥性基因的表達。
有研究證實細胞因子IL-36γ在腸道炎癥反應中有助于緩解炎癥反應并促進傷口愈合。
注:此文轉自“四正柏”